清華研究組獲世界級突破 揭示老年癡呆致病元兇

　　清華大學(xué)研究組取得世界級突破

　　弄清老年癡呆癥致病元兇的模樣

　　老年癡呆

　　可能找到有效藥

　　3日，記者從清華大學(xué)獲悉，著名結(jié)構(gòu)生物學(xué)家、中科院院士、清華大學(xué)教授施一公研究組在世界上首次揭示了阿爾茨海默癥（俗稱老年癡呆癥）發(fā)病直接相關(guān)的人源γ分泌酶復(fù)合物（-secretase）的精細(xì)三維結(jié)構(gòu)，為理解γ分泌酶復(fù)合物的工作機(jī)制及阿爾茨海默癥的發(fā)病機(jī)理提供了重要線索。該成果于6月29日在英國《自然》雜志在線發(fā)表。

　　“我們做的都是基礎(chǔ)研究，將來可以根據(jù)這個結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)靶向分子藥物，這是一種愿景吧！”施一公表示。

　　世界首次解析空間結(jié)構(gòu)

　　在清華大學(xué)召開的發(fā)布會上，施一公教授展示了阿爾茨海默癥發(fā)病直接相關(guān)的人源γ分泌酶復(fù)合物的精細(xì)三維結(jié)構(gòu)。

　　他在介紹他的研究組成果時(shí)表示，此前的研究表明，阿爾茨海默癥的發(fā)生和大腦中淀粉樣斑塊的形成密切相關(guān)。淀粉樣斑塊是由膜整合蛋白酶復(fù)合物γ分泌復(fù)合酶異常切割“淀粉樣前體蛋白”APP而產(chǎn)生過量易聚集的Aβ42肽所致。

　　γ分泌酶復(fù)合物可以理解成細(xì)胞膜上的一個蛋白酶體，或者更通俗地形容為垃圾粉碎機(jī)。它的主要作用是降解細(xì)胞膜上的一些廢物蛋白，把它降解成小的片段，讓人體再吸收、再利用。

　　獲得γ分泌酶復(fù)合物的三維結(jié)構(gòu)是目前世界生命科學(xué)領(lǐng)域最熱門的研究課題之一。20世紀(jì)90年代末，科學(xué)家就知道了人源γ分泌酶復(fù)合物是老年癡呆癥致病蛋白，但十幾年來，沒有人看清它到底“長成什么樣”。

　　外國科學(xué)家只能將蛋白酶解析到12埃（1埃等于0.1納米，1納米等于10的負(fù)9次方米）的分辨率，而此次施一公教授對獲得的復(fù)合物樣品進(jìn)行了冷凍鏡分析和數(shù)據(jù)收集，最終獲得了分辨率達(dá)4.5埃的γ復(fù)合物三維結(jié)構(gòu)，更進(jìn)一步地分析出了其三維結(jié)構(gòu)。

　　施一公表示，此前世界上已經(jīng)在阿爾茨海默癥的功能性方面獲得了突破，但此次空間結(jié)構(gòu)上的解析還為首次，“這是我職業(yè)生涯上，最重要的突破。”

　　“好比國外科學(xué)家在100米外看一個饅頭，而我們在5米外看一個饅頭，我們的目標(biāo)是做更精細(xì)的解析，希望未來能在10厘米外看一個饅頭。”施一公說。

　　未來每85人會有1人患病

　　“阿爾茨海默癥最主要的特征就是失憶?！笔┮还淌诒硎?，阿爾茨海默癥是一種致死性神經(jīng)退行性疾病。該病多發(fā)于65歲以上的老人，然而也有少見的早發(fā)性病患會提早發(fā)病。隨著現(xiàn)代人壽命的增長，罹患阿爾茨海默癥的人越來越多。美國前總統(tǒng)里根和英國前首相撒切爾夫人都罹患該病。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，我國目前大約有500萬阿爾茨海默癥患者，占世界發(fā)病總數(shù)的四分之一。

　　據(jù)相關(guān)資料顯示，早在2006年，全世界約有2600萬人患有阿爾茨海默癥，到2050年時(shí)估計(jì)全球每85人就有1人罹患該病。

　　應(yīng)用到臨床仍有距離

　　阿爾茨海默癥患者臨床表現(xiàn)為逐漸嚴(yán)重的認(rèn)知障礙，對患者及家庭都會造成嚴(yán)重的影響。在發(fā)達(dá)國家中，阿爾茨海默癥是社會中花費(fèi)最高的疾病之一，而對于該病，現(xiàn)在仍沒有較好的治療方法。

　　施一公教授表示，所研究的人源γ分泌酶復(fù)合物的精細(xì)三維結(jié)構(gòu)，是阿爾茨海默癥的基礎(chǔ)研究，但應(yīng)用到臨床還有很大一段距離。

　　這項(xiàng)研究成果讓人類第一次看到了-secretase的真實(shí)形狀、組成和幾乎所有的蛋白質(zhì)二級結(jié)構(gòu)（-螺旋和-折疊）。-secretase分泌酶復(fù)合物是由四個膜整合蛋白組成的包含19次跨膜螺旋的復(fù)合體，包括Presenilin（PS1），Aph-1，Pen-2和Nicastrin四個亞基。該結(jié)構(gòu)顯示，-secretase膜內(nèi)部分呈馬蹄型，全部19個跨膜螺旋清晰可辨。在胞外區(qū)有一個分子量較大、分辨率相對更高的結(jié)構(gòu)域，即負(fù)責(zé)底物識別的Nicastrin亞基的胞外結(jié)構(gòu)域，其原子結(jié)構(gòu)模型得到構(gòu)建，并初步顯示出底物結(jié)合的可能位點(diǎn)。

　　治療老年癡呆目前藥物空白

　　作為一線接觸該病的醫(yī)生，北京宣武醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科閔寶權(quán)醫(yī)生告訴記者，目前國內(nèi)乃至世界上對治療阿爾茨海默癥都沒有特別好的辦法，只能夠?qū)Σ∪瞬扇♂槍π灾委煛?/p>

　　閔寶權(quán)表示，目前能夠做的就是提高病人的記憶力、減少部分有害物質(zhì)以及治療失眠等減緩性治療，“病人記憶力不好，就給病人吃提高記憶力的藥；睡眠不好，就給病人吃治療失眠的藥，都是對癥下藥?！遍h寶權(quán)表示，治療阿爾茨海默癥并沒有直接有效的藥，目前只能間接治療，緩解其癥狀，幾乎不可能根治。目前雖然已經(jīng)了解了阿爾茨海默癥的發(fā)病原理，但治療其的藥物并未研發(fā)出來，在臨床方面并沒有太大的突破。